هدف: هدف این پژوهش بررسی رابطه بین کیفیت زندگی و سلامت معنوی با افسردگی بیماران مبتلا به تالاسمی ماژور شهرستان آمل بود. روش: روش تحقیق توصیفی از نوع همبستگی است. جامعه آماری شامل 497 نفر از بیماران تالاسمی بودند. از بین جامعه آماری بر اساس فرمول کوکران تعداد 100 نفر از بیماران به روش نمونه گیری تصادفی انتخاب گردید. ابزار پژوهش پرسشنامه های کیفیت زندگی، سلامت معنوی و افسردگی بود. داده ها با استفاده از ضریب همبستگی پیرسون، رگرسیون چندگانه به روش همزمان و تحلیل مسیر تحلیل شد. یافته ها : بین مؤلفه های کیفیت زندگی و سلامت معنوی با افسردگی بیماران تالاسمی رابطه وجود دارد. به عبارتی می توان از طریق مولفه های کیفیت زندگی و سلامت معنوی، افسردگی بیماران مبتلا به تالاسمی را پیش بینی نمود. نتایج تحلیل مسیر نیز نشان داد که بعد جسمی کیفیت زندگی، سلامت مذهبی و سلامت وجودی از طریق متغیر بعد روانی کیفیت زندگی بر افسردگی بیماران تالاسمی اثر غیر مستقیم می گذارد ولی بعد روانی کیفیت زندگی بر افسردگی بیماران تالاسمی اثر مستقیم می گذارد. نتیجه گیری: با توجه به نتایج فوق بررسی کیفیت زندگی، افسردگی و سلامت معنوی بیماران مبتلا به تالاسمی می تواند به برنامه ریزی در جهت اتخاذ تدابیری به منظور پیشگیری از افسردگی و بهبود کیفیت زندگی و سلامت معنوی منجر گردد.