آمنه رضایف

هدف: در این پژوهش اثرات تزریق دوطرفه آگونیست ها وآنتاگونیست های گیرنده های N - متیل – D – آسپارتات (NMDA) گلوتامات به ناحیه آمیگدال مرکزی بر اکتساب و بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مورفین بررسی شد. روش: آزمایش ها روی موش بزرگ آزمایشگاهی نر نژاد ویستار با میانگین وزنی280-240 گرم انجام شد. کانول گذاری حیوان ها در ناحیه آمیگدال مرکزی دوطرفه و با استفاده از دستگاه استریوتاکس انجام گردید. کلیه حیوان های جراحی شده یک هفته دوره بهبود را قبل از القای شرطی سازی گذراندند. ترجیح مکان شرطی شده (CPP) به روش غیرطرفدار و به صورت یک برنامه پنج روزه در سه مرحله پیش شرطی سازی یا آشنایی، شرطی سازی و آزمون اجرا شد. یافته ها: حیوان هایی که طی یک برنامه شرطی سازی سه روزه، مقادیر مختلف سولفات مورفین دریافت کرده بودند، به شکل معنی داری نسبت به مکان دریافت مورفین، CPP وابسته به مقدار نشان دادند. تزریق مقادیر مختلف NMDA به آمیگدال مرکزی همراه با یک دوز بی اثر مورفین اکتساب CPP را افزایش داد. تزریق 801MK- (آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده NMDA) هم ترجیح مکان القاشده به وسیله دوز بالای مورفین و هم پاسخ تقویتی القاشده به وسیله NMDA را مهار کرد. تزریق NMDA قبل از آزمون به آمیگدال مرکزی، ترجیح مکان القایی مورفین ( mg/kg6) را به صورت معنی دار افزایش داد، درحالی که 801 MK- چنین اثری نداشت. تزریق NMDA یا 801MK- به آمیگدال مرکزی به تنهایی ترجیح یا تنفر مکانی معنی داری را القا نکرد. نتیجه گیری: سیستم گلوتاماترژیک ناحیه آمیگدال مرکزی از طریق گیرنده های NMDA در اکتساب و بیان ترجیح مکان شرطی شده مورفین نقش مهمی ایفا می کند.

هدف: مطالعه حاضر با هدف بررسی اثرات تزریق های دوطرفه عوامل نیکوتینی کولینرژیکی به داخل ناحیه CA1هیپوکامپ روی ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مورفین (CPP)، در موش های بزرگ آزمایشگاهی نر نژاد ویستار انجام شد. روش:کلیه حیوانات توسط دستگاه استرئوتاکس در ناحیه CA1 هیپوکامپ پشتی به صورت دوطرفه کانول گذاری شدند. هر حیوان جراحی شده به مدت یک هفته دوران بهبودی را قبل از CPP طی نمود. برای این کار از یک برنامه پنج روزه با سه مرحله مجزا استفاده شد؛ ابتدا مرحله پیش شرطی سازی، سپس مرحله شرطی سازی و در نهایت مرحله آزمون یا بیان. یافته ها:تزریق زیرجلدی مقادیر مختلف سولفات مورفین (mg/kg 6-5/0)، با استفاده از شرطی سازی سه روزه توانست CPP وابسته به مقدار ایجاد کند. تزریق نیکوتین، آگونیست گیرنده نیکوتینی، 5 /0 ،75/0 و 1 µg/rat به داخل CA1 همراه با یک دوز بی اثر مورفین (mg/kg 5/0) که خود نمی توانست CPP مشخصی ایجاد کند سبب تقویت و القای CPP معنی داری گردید. تزریق های دوطرفه مقادیر مختلف مکامیل آمین، آنتاگونیست گیرنده نیکوتینی (2، 4 و 8 µg/rat)، به داخلCA1، CPPالقاشـده توســط مورفین (mg/kg 6) را مهار کرد. همچنین تزریق مکامیل آمین µg/rat 8 به داخل CA1اثر تقویت القاشده توسط نیکوتین را در پاسخ به مورفین کاهش داد. نتیجه گیری: تزریق نیکوتین یا مکامیل آمین به تنهایی داخل CA1 ترجیح یا تنفر مکانی مشخصی را القا نمی کند. نتایج حاکی از آن است که گیرنده های نیکوتینی نواحی CA1 هیپوکامپ پشتی در پاداش ناشی از مورفین نقش مهمی بازی می کند.

هدف: بررسی اثرات موسیمول (آگونیست گیرنده GABAA) و بیکوکولین (آنتاگونیست گیرنده GABAA) بر حساس سازی حرکتی ناشی از مورفین در موش آزمایشگاهی هدف این پژوهش بود. روش: 400 موش سوری به کمک دستگاه استرئوتاکسی کانول گذاری و آماده تزریق شد. این مطالعه در یک برنامه نُه روزه و در سه مرحله انجام شد. ابتدا به مدت سه روز حساسیت زایی توسط دارو اجرا گردید و سپس به مدت پنج روز دارو قطع و در نهایت آزمون انجام شد. سپس حیوان به مدت 20 دقیقه برای ثبت فعالیت حرکتی در دستگاه حرکت سنج قرار گرفت. داده ها به کمک روش تحلیل واریانس و پس آزمون توکی تحلیل شد. یافته ها: تزریق زیرجلدی مورفین (10، 20، 30 و 40 mg/kg) به صورت وابسته به غلظت، فعالیت حرکتی حیوانات را به طور معنی داری افزایش داد. افزایش فعالیت حرکتی موش های سوری پیش تیمارشده با مورفین (5/7، 15 و 30 mg/kg) نشان دهنده توسعه حساسیت بود. تزریق داخل مغزی موسیمول (025/0، 05/0، 1/0 و 25/0 μg/mouse) در حضور یا در غیاب مورفین mg/kg) 5) به طور معنی داری فعالیت حرکتی القاشده به وسیله مورفین mg/kg) 5) را کاهش داد. از طرف دیگر القای فعالیت حرکتی توسط مورفین mg/kg) 5) در حیواناتی که قبلاً با بیکوکولین (25/0، 5/0 و 1 μg/mouse) در حضور یا در غیاب مورفین mg/kg) 15) پیش درمان شده بودند، به طور معنی داری کاهش می یافت. تجویز هم زمان داخل مغزی غلظت های بیکوکولین (25/0، 5/0 و 1 μg/mouse) و موسیمول (μg/mouse 1/0) فعالیت حرکتی القاشده توسط مورفین mg/kg) 5) را در حیواناتی که قبلاً با سالین یا مورفین mg/kg) 15) پیش تیمار شده بودند، کاهش می داد. نتیجه گیری: گیرنده های GABAA می توانند در اکتساب و بیان حساس سازی حرکتی ناشی از مورفین دخالت داشته باشند.

هدف: ناحیه تگمنتوم شکمی (VTA) مرکز اصلی پاداش است. در این تحقیق، اثرات تزریق آگونیست و آنتاگونیست گیرنده های موسکارینی به ناحیه VTA، بر ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مورفین بررسی شد. روش: کانول گذاری موش های بزرگ آزمایشگاهی به صورت دوطرفه در ناحیه VTA و با استفاده از دستگاه استریوتاکسی صورت گرفت. کلیه حیوانات جراحی شده به مدت یک هفته قبل از القای ترجیح مکان شرطی شده (CPP) دوره بهبودی را گذراندند. CPP به روش بدون سوگیری و به صورت یک برنامه پنج روزه در سه مرحله اجرا شد: مرحله پیش شرطی سازی یا آشنایی، مرحله شرطی سازی و مرحله آزمون. یافته ها: تیمارهای شرطی سازی با مقادیر مختلف سولفات مورفین توانست به صورت وابسته به مقدار،CPP معنی داری ایجاد کند. تزریق مقادیر مختلف فیزوستیگمین (مهارکننده کولین استراز) همراه با یک دوز بی اثر مورفین به داخل VTA توانست در یک روش وابسته به مقدار، اکتساب CPP را افزایش دهد. تزریق آتروپین، آنتاگونیست گیرنده های موسکارینی، به داخل VTA توانست هم ترجیح مکان شرطی شده به وسیله دوز بالای مورفین و هم پاسخ تقویتی القاشده به وسیله فیزوستیگمین را مهار نماید. تزریق فیزوستیگمین داخل VTA به تنهایی تنفر مکانی معنی داری القا نمود، درحالی که آتروپین چنین اثری نداشت. مقادیر بالای فیزوستیگمین یا آتروپین به تنهایی و همچنین تزریق همزمان آتروپین و فیزوستیگمین در ترکیب با یک مقدار بی اثر مورفین باعث کاهش فعالیت حرکتی گردید. نتیجه گیری: گیرنده های موسکارینی ناحیه تگمنتوم شکمی در القای اثرات پاداشی مورفین نقش بسزایی دارند.

هدف: هیپوکامپ از مراکز اصلی یادگیری وابسته به پاداش است. با توجه به توزیع وسیع گیرنده های موسکارینی در ناحیه CA1 هیپوکامپ پشتی، احتمال می رود این گیرنده ها در یادگیری وابسته به پاداش نقش داشته باشند. در این تحقیق، اثر تحریک یا مهار گیرنده های موسکارینی هیپوکامپ پشتی بر پاداش ناشی از مورفین در موش بزرگ آزمایشگاهی نر نژاد ویستار با استفاده از روش ترجیح مکان شرطی شده (CPP) بررسی شد. روش: این مطالعه به روش تجربی انجام شد. کلیه حیوانات مورد استفاده با وزن تقریبی 200 تا 240 گرم به وسیله دستگاه استرئوتاکس در ناحیه CA1 هیپوکامپ پشتی به صورت دو طرفه کانول گذاری شدند. هر حیوان جراحی شده به مدت یک هفته دوران بهبود را قبل از CPP طی کرد. برای این کار از یک برنامه پنج روزه با سه مرحله مجزا استفاده شد، مرحله پیش شرطی سازی، مرحله شرطی سازی که سه روز به طول انجامید و مرحله آزمون یا بیان. یافته ها: تزریق زیرجلدی مقادیر مختلف سولفات مورفین با استفاده از شرطی سازی سه روزه) و روش Unbiased توانستCPP وابسته به مقدار ایجاد کند. تزریق داخل CA1 مقادیر مختلف فیزوستیگمین (آنتی کولین استراز) و آتروپین (آنتاگونیست گیرنده موسکارینی) به طور معنی دار، CPP القا شده به وسیله مورفین را به ترتیب تقویت و مهار کردند. تزریق آتروپین به داخل ناحیه CA1، تقویت القا شده به وسیله فیزوستگمین را در پاسخ به مورفین معکوس نمود. نتیجه گیری: تزریق های داخل CA1 فیزوستگمین یا آتروپین، به تنهایی ترجیح یا تنفر مکانی مشخصی را القا نکردند. گیرنده های موسکارینی نواحی CA1 هیپوکامپ پشتی، در پاداش ناشی از مورفین نقش مهمی بازی می کنند.

هدف: در این آزمایش اثر داروهای دوپامینرژیک بر حافظه وابسته به وضعیت مورفین بر اساس روش یادگیری اجتنابی غیر فعال بر موش های سوری بررسی شده است. روش: در این پژوهش تجربی مورفین و سالین به صورت زیرپوستی و داروهای دوپامینرژیک به صورت داخل بطنی (مغزی) تزریق شدند و پس از آن (با استفاده از دستگاه پایین آمدن از سکو) زمان تاخیر در پایین آمدن از سکو اندازه گیری شد که معرف حافظه حیوان می باشد. یافته ها: تزریق زیرجلدی مورفین (mg/kg 5) در مرحله قبل از آموزش باعث تخریب حافظه بازخوانی شد ولی تزریق همان دوز مورفین در روز آزمون باعث حافظه (یادگیری) وابسته به وضعیت گردید. تزریق درون بطنی آگونیست گیرنده D1 دوپامینی به نام SKF 38393 و تزریق آگونیست گیرنده D2 دوپامینی به نام کینپیرول و آنتاگونیست D2 به نام سولپیراید در مرحله قبل از آزمون باعث ایجاد آثار مشابه تزریق مورفین در مرحله قبل از آزمون و هم باعث افزایش عمل اپیوییدها شد. از سوی دیگر تزریق درون بطنی آنتاگنیست D1 به نام SCH 23390 در مرحله قبل از آزمون، باعث جلوگیری از بازگشت حافظه به وسیله مورفین شد. نتیجه گیری: به نظر می آید که اثر مورفین در برخی از مسیرهای حافظه از طریق رسپتورهای دوپامینی انجام می شود.

هدف: هیپوکامپ از مراکز اصلی یادگیری وابسته به پاداش است و با در نظر گرفتن توزیع وسیع گیرنده های GABAA در ناحیه CA1 هیپوکامپ پشتی، احتمال می رود این گیرنده ها در یادگیری وابسته به پاداش نقش داشته باشند. در مطالعه حاضر، اثرات تزریق دو طرفه درون هیپوکامپی آگونیست یا آنتاگونیست گیرنده های GABAA بر اکتساب و بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین، در موش های بزرگ آزمایشگاهی نر نژاد ویستار مورد بررسی قرار گرفته است. روش: در این مطالعه تجربی - مداخله ای، از موش های بزرگ آزمایشگاهی نر بالغ، نژاد ویستار، با وزن تقریبی 200 تا 240 گرم استفاده شد. کلیه حیوانات با دستگاه استرئوتاکس در نواحی CA1 هیپوکامپ پشتی به صورت دو طرفه کانول گذاری و پس از طی دوره بهبود، وارد آموزش های شرطی سازی و القای «ترجیح مکان شرطی شده» (CPP) شدند. روش مورد استفاده برای CPP شامل یک دوره پنج روزه با سه مرحله مجزای زیر بود: -1 مرحله پیش شرطی سازی؛ -2 مرحله شرطی سازی؛ -3 مرحله آزمون یا بیان پاداش. یافته ها: تزریق زیر جلدی مقادیر مختلف مرفین در یک روش وابسته به تعداد، ترجیح یک مکان شرطی شده (CCP) را القا نمود. تزریق موسیمول، به عنوان آگونیست گیرنده GABAA داخل CA1، توانست CPP القا شده به وسیله مرفین را به طور معنی دار مهار کند. تزریق دو طرفه مقادیر مختلف بیکوکولین داخل نواحی CA1 هیپوکامپ، همراه با یک مقدار بی اثر مرفین سبب القای معنی دار CPP گردید. موسیمول یا بیکوکولین به تنهایی بر شرطی سازی مکانی اثری نداشتند. همچنین نتایج نشان دادند که واکنش القا شده به وسیله تزریق دو طرفه موسیمول به CA1، با پیش تیمار به وسیله بیکوکولین برگشت پذیر است. از سوی دیگر، تزریق دو طرفه موسیمول یا بیکوکولین داخل CA1، بیان CPP مرفین را به طور معنی دار کاهش داد، در حالی که بر فعالیت حرکتی در مرحله آزمون اثری نداشت. نتیجه گیری: نتایج تحقیق حاضر نشان دادند که گیرنده های GABAA نواحی CA1 هیپوکامپ، در اکتساب و بیان ترجیح مکان شرطی شده ناشی از مرفین نقش مهمی به عهده دارند.

انسان نیز مانند حیوانات آزمایشگاهی به بسیاری از داروها مانند الکل، کوکائین و اپیات ها وابسته می شود. با وجود این، علت وابستگی به این داروها کاملا شناخته نشده است. برخی از داروها و یا تحریک برخی از نواحی مغز موجب بروز پاداش می شوند که پاسخ به محرکی است که سبب احساس لذت می شود. به نظر می رسد که سروتونین در هیپوتالاموس، انکفالین ها و گابا (GABA) در ناحیه تگمنتوم شکمی و هسته اکومبنس و نورآدرنالین (رهایی نورآدرنالین در هیپوکامپ از فیبرهای عصبی است که از لوکوس سرلئوس منشا می گیرند) در بیولوژی پاداش دخالت دارند، ولی مسیر نهایی در این فرآیند، سیستم دوپامینرژیک است. عمل داروها بر مکانیسم پاداش، لذت را القا می کند که تقویت (reinforcement) نامیده می شود. اثر تقویتی داروها، تقویت کردن حسی است که موجب تکرار مصرف دارو می شود. تقویت، سبب تحمل و وابستگی به دارو می شود. الکل، کوکائین، مرفین و آمفتامین دارای خواص تقویت کنندگی می باشند. مدل های حیوانی که به منظور مطالعه وابستگی به داروها مورد استفاده قرار گرفته اند، عبارت اند از: خود - تجویزی (self-administration)، خود – تحریکی (Self-stimulation) و ترجیح مکان شرطی شده (conditioned place preference). به علاوه، رفتار پرشی، مدلی برای مطالعه وابستگی به داروهای اپیوئیدی می باشد.